Đồng Sỹ Nguyên tên thật là Nguyễn Hữu Vũ, quê ở Quảng Trạch, Quảng Bình. Thân sinh ông là hậu duệ của thủ lĩnh phong trào Cần Vương. Ông nội bị Pháp bắn ở cửa Gianh. 12 tuổi ông đã tham gia hoạt động, khi học năm thứ 3 Thành Chung thì bị truy nã, phải sang Lào, Thái Lan hoạt động trong phong trào Việt kiều. Năm 1944, ông về nước, sau đó tham gia Cách mạng Tháng Tám, làm Chủ nhiệm Việt Minh, Chỉ huy trưởng bộ đội tỉnh Quảng Bình. Ông là đại biểu Quốc hội ngay từ cuộc Tổng tuyển cử đầu tiên năm 1946.
Chiến tranh Đông Dương nổ ra, ông là Tỉnh đội trưởng, chỉ huy đánh nhiều trận ở Quảng Bình. Năm 1950 về Việt Bắc, tham gia Bộ Tư lệnh phối hợp với chiến trường Trung Hạ Lào trong Chiến dịch Đông Xuân 1953 - 1954. Năm 1959, được phong quân hàm Đại tá. Sau đó có thời gian được cử đi học trường cao cấp quân sự ở nước ngoài và khi về nước được giao nhiệm vụ Tổng tham mưu phó, Chính ủy Quân khu 4, Tư lệnh quân tình nguyện Trung - Hạ Lào và từ cuối năm 1966 đến 1976 là Tư lệnh Binh đoàn Trường Sơn.
Đường Trường Sơn ra đời ngày 19-5-1959 do yêu cầu chi viện miền Nam. Bộ Chính trị, Quân ủy Trung ương chủ trương xây dựng và phát triển Đoàn 559 - tiền thân của Binh đoàn Trường Sơn, đây là một sáng tạo chiến lược. Đường Trường Sơn được mệnh danh là “trận đồ bát quái xuyên rừng rậm” đi qua địa bàn 20 tỉnh ở Đông và Tây Trường Sơn. Sau này phát triển thành hệ thống với 16.700km đường bộ, trong đó có hơn 800km đường kín, có 1.500km đường rải đá và 200km đường nhựa. Cùng với hơn 1.500km đường ống dẫn dầu có đường kính 200 ly nối thông tới Bù Gia Mập, đảm bảo xe chạy đến đâu có xăng dầu đến đó và 1.350km đường dây cáp thông tin. Quân số của Binh đoàn Trường Sơn lúc cao điểm lên tới 120.000 người (có hơn 10.000 thanh niên xung phong), phiên chế thành 8 sư đoàn và 1 sư đoàn cao xạ tên lửa của Bộ Quốc phòng phối thuộc. Khi Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên tiếp nhận, binh đoàn có 5 tiểu đoàn xe với 750 xe, đến năm 1975 phát triển thành 2 sư đoàn xe vận tải với 10.000 xe.
Thời gian Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên phụ trách được xem là giai đoạn ác liệt nhất. Ông đã sát cánh với ông Đinh Đức Thiện, Tổng cục trưởng Tổng cục Hậu cần Quân đội nhân dân Việt Nam, cùng các lực lượng khắc phục khó khăn, đáp ứng cho việc phục vụ chiến trường miền Nam. Đường Trường Sơn được xem là chiến trường khốc liệt, nơi mà Mỹ và đồng minh tìm mọi cách để cắt đứt, từ lập “hàng rào điện tử McNamara”, pháo đài bay B52 đến cả dùng vũ khí hóa học hủy diệt… Chỉ tính trong 10 năm kể từ khi bắt đầu xuất hiện vận tải cơ giới trên đường Trường Sơn, Mỹ đã huy động 733.000 lượt máy bay, đánh phá tuyến vận tải 152.000 trận, ném trên 4 triệu tấn bom đạn, vượt xa lượng bom đạn phe trục phát xít sử dùng trong đại chiến thế giới lần thứ 2. Đã có gần 20.000 người vĩnh viễn nằm xuống và 30.000 người bị thương trên tuyến đường để đảm bảo lưu thông được liên tục suốt ngày đêm cho tới ngày toàn thắng.
Trước khi kết thúc chiến tranh, ông đã cất công đi tìm một mảnh đất để làm nơi yên nghỉ cho đồng đội. Theo ông, đó phải là nơi có hồ nước, đồi cây, phải như một công viên để nhiều người đến tưởng nhớ các anh hùng liệt sĩ… Năm 1974, việc xây dựng Nghĩa trang Trường Sơn trên đồi Bến Tắt ở phía Đông của dãy Trường Sơn (cách thành phố tỉnh lỵ Đông Hà 30km) đã được triển khai. Địa điểm này, trước đây cũng là nơi đóng Sở chỉ huy Bộ đội Trường Sơn trong giai đoạn kháng chiến chống Mỹ. Ông cũng đã tham gia chỉ đạo, điều hành việc tìm kiếm, quy tập hài cốt liệt sĩ bộ đội Trường Sơn. Nghĩa trang đã hoàn thành vào tháng 4-1977, quy tập hơn 10.000 người lính hy sinh trên chiến trường miền Nam, chủ yếu là những người nằm xuống trên tuyến đường Hồ Chí Minh trong kháng chiến chống Mỹ. Nghĩa trang được chia ra 10 khu mộ liên hoàn theo từng địa phương, trải rộng trên 7 quả đồi.
Từ năm 1976, ông là Thứ trưởng Bộ Quốc phòng rồi Bộ trưởng Bộ Xây dựng, Bộ trưởng Bộ Giao thông Vận tải, Tư lệnh Quân khu Thủ đô, Phó Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng. Sau đó ông lo về bảo vệ và phát triển rừng đặc dụng và là cố vấn Chính phủ xây dựng đường Hồ Chí Minh. Đường Hồ Chí Minh chính thức khởi công năm 2000. Con đường không chỉ có ý nghĩa về an ninh quốc phòng mà còn góp phần phát triển kinh tế, xóa đói giảm nghèo, tạo điều kiện phát triển kinh tế miền Trung. Những công trình lớn trên khắp mọi miền đất nước có công sức của ông như: Thủy điện Hòa Bình, nhiệt điện Phả Lại, thủy điện Trị An, cầu Thăng Long, cầu Chương Dương, cầu Bến Thủy, dầu khí Vũng Tàu…
Ông là một vị tướng tài, luôn lấy tư tưởng tiến công làm chủ đạo, biết tập trung thống nhất chỉ huy, lệnh phát ra là có hiệu lực ngay. Đường Hồ Chí Minh không chỉ là một tuyến vận tải mà còn là một chiến trường, một căn cứ địa chiến lược. Trong Chiến dịch Hồ Chí Minh, đây là một trong những yếu tố quyết định sự thần tốc của đoàn quân. Ông là một trong 2 sĩ quan cao cấp vinh dự được phong quân hàm vượt cấp từ Đại tá lên thẳng Trung tướng vào năm 1974. Theo ông, phẩm chất cần nhất của người làm tướng khi ra trận là bình tĩnh, không nóng nảy, không chủ quan, đánh giá đúng địch, đúng ta, tập trung cao độ tư duy, hạ lệnh đúng lúc, dứt khoát. Và ông là một tài năng trên nhiều lĩnh vực, giao việc gì làm tốt việc đó.
Ông là tấm gương về sự mẫu mực, về nhân cách sống. Với gia đình, ông cho rằng tình yêu và hạnh phúc bắt đầu từ cái tâm, từ tấm lòng. Ông có người vợ cùng chung chí hướng và đảm đang. Bà đã chu đáo lo cho 6 con ăn học, rồi 5 con lần lượt vào bộ đội, không một lời kêu ca, đòi hỏi, để ông tập trung công tác nơi chiến trường. Ông có một người con trai sau khi tham gia giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước năm 1975, đã chiến đấu và hy sinh ở biên giới phía Bắc năm 1979.
Trong đời thường, điều dễ làm ông dị ứng là quan cách, nịnh hót, luồn lách, nói xấu bôi nhọ người khác cùng với nạn quan liêu, giấy tờ, hình thức phô trương… Khi tuổi đã cao, không còn trực tiếp làm việc, ông cũng đã nhiều lần bày tỏ bức xúc và góp ý thẳng thắn việc này, việc kia với lãnh đạo thành phố Hồ Chí Minh trong những lần gặp gỡ. Gần đây, Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên có đơn gửi Ủy ban nhân dân tỉnh Quảng Trị bày tỏ nguyện vọng khi từ trần được về an nghỉ ở Nghĩa trang Trường Sơn, để được gần gũi với đồng chí, đồng đội của mình…
Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên là một danh tướng thời đại Hồ Chí Minh, xứng đáng được mệnh danh là con đại bàng của đại ngàn Trường Sơn hùng vĩ. Ông ra đi để lại cho đời niềm tiếc thương vô hạn và danh thơm của một vị tướng tài ba vẫn còn lưu mãi cùng non sông đất nước.